GPCR

G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体内最丰富、最关键的信号转导分子之一，其在调控神经、内分泌、免疫和代谢等多种生理功能中扮演着不可替代的角色。全球现有的获批药物中，约有三分之一是以GPCR为靶点，这不仅证明了GPCR在临床治疗中的重要性，同时也反映了其在药物研发领域巨大的应用潜力。

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2025年3月，《Nature Reviews Drug Discovery》期刊发表了来自丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授实验室的综述文章“GPCR drug discovery: new agents, targets and indications”，分析了GPCR超家族的药物发现趋势，涵盖已获得监管批准或正在临床试验中研究的化合物、靶点和适应症，为药物和潜在可成药的GPCRome提供了最新的参考，为未来的GPCR药物发现和开发提供信息。

一、药物的发展和靶点概述

GPCR药物发展情况

目前已有516种靶向GPCR的药物分别在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚上市，占所有已获批药物的36%左右。过去5年有7个首次获批的受体：胃抑制性多肽（GIP）受体（GIPR）、GPRC5D、C5A1、神经激肽-3（NK3）和黑皮质素受体3、4和5（MC3/4/5）（图1，表1）。有337种药物正处于临床试验研究当中，其中172种是新药物，分别有51种、76种和45种进入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期（图2a、2b），若将药物与按生理配体定义的类别和受体家族分类的GPCR靶标联系起来，临床研究中GPCR的151个靶点主要属于A类（130个靶点），其次是B1类（13个靶点）、C类（7个靶点）和F类（1个靶点）（图2c）。

 

图1 GPCR药物发现时间线

（图片来源：Lorente JS et al, Nat Rev Drug Discov., 2025）

 

表1 过去5年（自2019年以来）获批的靶向GPCR的新分子实体

（表格来源：Lorente JS et al, Nat Rev Drug Discov., 2025）

 

 

图2 GPCR作为已获批药物和候选药物的靶点及其适应症

（图片来源：Lorente JS et al, Nat Rev Drug Discov., 2025）

2023年，年销量前50的药物中，有5种靶向GPCR的产品（图3a）。其中，产品Entresto适用于心力衰竭和高血压。其他四种产品主要适用于代谢疾病领域：2型糖尿病（Ozempic、Trulicity和Mounjaro）和肥胖症（Wegovy）。值得注意的是，这三种化合物都靶向GLP-1R，并且Mounjaro也作用于GIPR。Zepbound也于2023年11月被批准用于治疗肥胖症。此外，临床试验中适应症数量最多的前10名再利用药物、首次在临床试验中测试的多适应症药物、获批最多的药物靶点和再利用药物以及进入临床试验的非药物靶点详情见图3b-f。

 

图3 已上市、再利用以及新分子三大领域中的头部化合物与靶点

（图片来源：Lorente JS et al, Nat Rev Drug Discov., 2025） 

主要靶点

前10大GPCR靶点拥有41-65种获批药物，这些靶点均属于胺能受体亚家族，其内源性激活配体为多巴胺、组胺、肾上腺素、血清素或乙酰胆碱。胺能受体获批药物数量之多，反映出其作为最早被发现、建立药理学检测方法并完成结构表征的受体类别（图1）。胺能配体同样较早被发现，且具有共同的药效团，适合设计用于小分子药物发现的类似物。此外，胺能信号系统能够调节多种生理功能，并成为哮喘、过敏及高血压等常见疾病治疗药物的作用靶标。

二、临床试验的新药和新靶点

GPCR药物靶标选择性

研究人员分析了临床试验中药物的选择性、模式和分子类型的趋势。发现，77%的新药物只有一个靶点，20%有两个靶点，只有3%的药物有三个或更多靶点（图4a）。相比之下，在临床试验中重新调整用途的已获批药物的相应比例（45%、18%和37%）与总体已获批药物的相应比例（48%、20%和32%）相似。

根据药物的药理方式分析，发现具有抑制活性的药物比例略有下降（图4b）。然而，最明显的趋势是，与所有已获批的药物（8%）相比，新药（1%）更加关注变构调制剂。在临床Ⅰ-Ⅲ期，总共有14种变构调节剂正在研究A类和C类GPCR，其中4种正在联合疗法中进行研究。在A类中，变构配体靶向乙酰胆碱受体M4用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病；大麻素接收（CB1）用于治疗肥胖；多巴胺受体（D1/3）用于治疗痴呆和双相抑郁症；鞘氨醇1-磷酸受体（S1P1）用于治疗狼疮、神经性疼痛和溃疡性结肠炎；趋化因子受体（CXCR1/2）用于治疗1型糖尿病、COVID-19和急性呼吸窘迫综合征。在C类中，代谢型谷氨酸受体mGlu2/3/5是抑郁症、药物和酒精滥用、帕金森病、焦虑、疼痛和癫痫发作的主要靶点。变构调节其核心优势在于增加了亚型选择性，微调生理配体的结合、效力、功效和/或信号偏倚，以及调节正构药物等。

此外，与已获批的药物相比，新药中的抗体比例更高（10%、1%），蛋白质/肽的比例也更高（19%、12%），小分子的比例相应更低（71%、87%）（图4c）。激动性抗体和纳米抗体有望特异性激活GPCR，与传统小分子相比，具有更高的选择性和更长的半衰期，并且中枢神经系统暴露有限。而肽模拟物结合了肽和小分子的优点，具有较强稳定性和受体特异性，此类药物主要针对A类受体。环化可以稳定肽模拟物的构象并提高代谢稳定性，但实现足够的口服生物利用度和细胞通透性仍然具有挑战。尚未获批的药物中，平均每个药物有1.5个适应症。其中最值得注意的是裸盖菇素，有17个适应症正在同时研究（图3c）。

 

图4 GPCR靶向药物和药物的趋势

（图片来源：Lorente JS et al, Nat Rev Drug Discov., 2025）

新靶点

最大的新靶点组是A类GPCR，其他新型A类GPCR靶标包括胆囊收缩素受体CCK2、白三烯受体BTL1-BTL2、血管紧张素受体AT2、Apelin受体、蛙皮素受体BB2、溶血磷脂酸受体LPA1、蛋白酶激活受体PAR2、神经肽Y受体Y2、游离脂肪酸受体FFA1、孤啡肽NOP受体和孤儿受体GPR6、GPR52、GPR84、MAS1、MRGPRX2和MRGPRX4。最后四个新的GPCR靶点，血管活性肠肽VIP1/VIP2受体和代谢型谷氨酸受体mGlu2/mGlu3，分别属于B1类和C类（图3f）。

三、适应症

主要适应症和疾病领域

根据解剖学治疗学及化学分类系统（ATC代码）对它们进行分类。对于每个ATC代码（第二级）可视化了已获批药物和靶点的数量（图5a）。值得注意的是，具有20种或更多药物/靶点的主要适应症包括安定药（58/35）、眼科（44/27）、全身使用的抗组胺药（43/8）、镇痛药（42/28）、阻塞性气道疾病（38/21）、功能性胃肠道疾病（29/13）、心脏治疗（23/23）、泌尿科（21/20）、β受体阻滞剂（20/10）、精神镇痛药（20/35）、垂体和下丘脑激素类似物（20/13）以及其他妇科制剂（14/21）。适应症的数量和多样性强调了GPCR作为药物靶点的重要性。图5b展示了683种疾病的综合数据，分为22个领域，在临床试验中获批药物与再利用和新药物的相对比例不同。获批药物数量最多的主要疾病领域是未分类的症状、体征或临床表现（132种药物）、循环系统疾病（86种药物）、精神、行为或神经发育障碍（81种药物）、神经系统疾病（72种药物）和呼吸系统疾病（68种药物）。获批药物数量最多的疾病包括原发性高血压（40种药物）、精神分裂症（38种药物）、疼痛（32种药物）、哮喘（28种药物）和过敏性鼻炎（27种药物）。

为探索获批药物的适应症发展趋势，研究人员在图5a中应用渐变色彩标注各药物的首次获批年份。分析表明，过去20年间获批的药物在糖尿病、便秘适应症领域，以及免疫抑制剂和抗肿瘤药物类别中占据显著比例。

 

图5 靶向GPCR药物的适应症发展趋势

（图片来源：Lorente JS et al, Nat Rev Drug Discov., 2025）

糖尿病治疗药物

现有七大类抗糖尿病药物，其中一种是GPCR激动剂，该类别始于2005年获批的GLP-1类似物艾塞那肽与胰淀素类似物普兰林肽。此后另有六种靶向多肽类GPCR的糖尿病药物相继获批，其作用受体集中于胰高血糖素家族（GIPR与GLP-1R）或降钙素受体——这些受体均参与血糖调节，其中包括最畅销的药物Semaglutide（司美格鲁肽）和Tirzepatide（替尔泊肽）。

免疫调节类药物

迄今已有五种靶向GPCR的免疫调节剂获批上市。首款药物Fingolimod（芬戈莫德）于2010年获批，其余四款（Ozanimod奥扎莫德、Siponimod西尼莫德和Ponesimod泊尼莫德）则在2019-2021年间获准，均靶向鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体，用于治疗复发型多发性硬化症。尽管芬戈莫德疗效显著，但其对S1P受体亚型缺乏选择性且消除时间过长，这为新一代S1P调节剂的优化提供了方向：后续药物对S1P1/S1P5受体具有更高选择性，兼具更优的安全性特征和/或更短的半衰期。第五款免疫调节类GPCR药物Avacopan（阿伐可泮）于2021年获批，成为首个靶向补体C5a受体的药物。该受体拮抗剂用于治疗抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎。

抗肿瘤药

GPCR在肿瘤中的作用最早可追溯至1986年MAS癌基因的发现。尽管肿瘤学领域长期聚焦于激酶靶点，但随着2012-2018年间靶向SMO受体的抗肿瘤药物获批用于急性髓系白血病和基底细胞癌，GPCR靶向治疗研发迎来突破性进展。SMO受体属于F类（卷曲蛋白家族），是Hedgehog信号通路的关键组分——该通路异常激活被认为导致超过25%的癌症相关死亡。目前另有两种靶向SMO受体的抗肿瘤药物正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

近期另一重要靶点是CCR4趋化因子受体，其通过调控炎症与免疫反应影响肿瘤进程。趋化因子受体已成为临床试验热点，其抑制剂与化疗或抗体联用克服化疗耐药的研究已显现积极成果。

2023年获批的双特异性GPRC5D-CD3 T细胞衔接器他奎特单抗非常具有创新价值，该首创新药用于多发性骨髓瘤治疗。其作用机制源于GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞的特异性高表达（显著高于其他组织），使重定向T细胞可选择性杀伤肿瘤细胞。当前针对同一适应症的追加试验（NCT06066346）正在探索该药物在B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T疗法后的应用潜力。

其他参与肿瘤发生的GPCR靶点包括：结肠癌中的FPR2与LPA1/3受体、胰腺癌中的胆囊收缩素受体、黑色素瘤中的GPR55/GPR56。针对这些尚未进入临床试验的新靶点开发化合物，有望为现有疗法不足的癌种提供更优治疗方案。值得注意的是，GPCR信号通路与肿瘤发生关系的认知正持续深化，更多潜在靶点不断涌现。

First-in-class首创药物

近年获批药物中多款属首创新药（first-in-class），例如2023年获批的非唑奈坦——作为NK3受体拮抗剂治疗绝经相关潮热。该药物通过阻断下丘脑视前正中核内参与体温调节的NK3受体活性，从而抑制神经元活化，有效缓解潮热症状。

2024年4月获批的马伏昔福成为WHIM综合征的首个特异性疗法。其通过阻断CXCR4受体提升中性粒细胞与淋巴细胞绝对计数，从而增强患者抵御严重复发性感染的能力。

2024年9月，KarXT（商品名Cobenfy）获FDA批准治疗精神分裂症，成为1950年代以来该疾病领域的首个新机制药物。KarXT由毒蕈碱受体M1/M4选择性激动剂沙诺美林与外周性拮抗剂曲司氯铵组成，该组合在激活中枢毒蕈碱受体的同时限制胃肠道副作用。

其他首创新药包括：治疗IgA肾病蛋白尿的首个非免疫抑制剂斯帕森坦（ET_A/AT₁双重拮抗剂），以及首个且唯一获批用于血液透析患者瘙痒症的奥匹啡酮。

肿瘤治疗领域，放射性配体疗法（由靶向分子与放射性同位素偶联而成）近年因临床成功备受关注。例如首个获批的镥[177Lu]奥曲肽用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）治疗，其靶向生长抑素受体；类似机制的镓[68Ga]多塔酸酯则作为PET影像诊断剂应用于临床。